После смерти Ивана III великим князем стал его старший сын от второй жены Василий III (1505 - 1533). Путь к власти для Василия был не прост. Его основным противником являлся внук Ивана III, сын его старшего сына от первой жены Марии Тверской Дмитрий. Сам старший сын Ивана III умер еще при жизни отца. Иван III несколько лет не мог решить, кто же должен стать его наследником: Дмитрий или Василий. Одно время казалось, что наследником станет внук: в 1498 году престарелый великий князь официально объявил Дмитрия своим соправителем и наследником. Был проведен даже специальный обряд - Дмитрий-внук был увенчан шапкой Мономаха, что должно было подтвердить его права на престол. Однако спустя несколько лет Иван III изменил свое решение: соправителем был объявлен Василий - старший сын от второй жены Софьи Фоминичны Палеолог. Дмитрий - внук оказался в заключении и скончался через несколько лет. Власть перешла к Василию Ш.
Новый великий князь продолжал политику своего отца. При нем была окончательно ликвидирована самостоятельность последних остававшихся неприсоединенными русских земель. В 1510 г. закончилась самостоятельная история Пскова: вечевой колокол был снят и вывезен в Москву, городом стали управлять наместники великого князя, а в 1521 г. подобная участь постигла и Рязанское княжество. Последний рязанский князь смог бежать на территорию Великого княжества Литовского.
Не менее важной была и другая задача: вернуть русские земли, продолжавшие находиться в составе Литвы. В 1512 - 1522 гг. шла очередная русско-литовская война. Московское правительство рассчитывало, видимо, занять Смоленск, а затем территории современных Белоруссии и Украины. Но этим оптимистическим надеждам не суждено было оправдаться. Крупным успехом было лишь взятие Смоленска (1514 г.). После этого можно было ожидать новых побед, но в действительности произошло иначе: в том же году русские войска потерпели тяжелое поражение под Оршей. Продолжавшаяся еще несколько лет война не привела ни одну из сторон к решающим успехам. По условию перемирия 1522 г. в состав России вошел лишь Смоленск с округой.
Большим огорчением для Василия III была его супружеская жизнь - от первой жены Соломонии Сабуровой у великого князя не было детей. Наконец, в 1526 г. Василий решился на невиданный шаг, который вызвал самые неоднозначные толки в обществе: после 20 лет совместной жизни он развелся с женой (вопреки каноническим правилам, запрещавшим развод по причине бездетности). Сабурова была насильно пострижена в монашество, а Василий через несколько недель вступил во второй брак - с Еленой Васильевной Глинской, племянницей выходца из Литвы князя Михаила Львовича Глинского. Сам князь к моменту свадьбы находился в заключении за попытку бежать из России. Как невиданный случай летописи описывают то, что Василий, стараясь понравиться своей новой жене, даже сбрил бороду (для православных считалось недопустимым). Однако первые годы совместной жизни с Еленой также не привели к появлению долгожданного наследника. Первый ребенок - Иван - в великокняжеской семье появился лишь в 1530 г. Затем родился и еще один сын - Юрий, но он оказался глухонемым от рождения.
К 1533 г. династия оказалась в следующем составе: сам великий князь Василий III, его малолетние сыновья (Иван и Юрий), младшие братья - Юрий, княживший в Дмитрове, и Андрей, владевший Старицей. У Андрея к тому времени был сын Владимир. Вот и все мужские представители московских Рюриковичей. Столь малочисленное потомство мужского пола было следствием того, что великие князья зачастую запрещали жениться своим удельным братьям. Также поступал и Василий III, опасавшийся того, что сыновья его братьев могут стать претендентами на власть и соперниками его собственных детей. Подобная политика могла привести в будущем к пресечению московской династии, что и произошло в конце XVI в.